口腔医学研究(口腔医学研究生报考院校)




口腔医学研究,口腔医学研究生报考院校

特应性皮炎(Atopic Dermatitis)是皮肤科疾病中患者群体最庞大的一种慢性炎症性疾病。根据世界卫生组织统计数据,全球目前至少有 2.5 亿人遭受特应性皮炎的困扰,皮疹通常会累及患者身体很多部位,并伴有剧烈持续瘙痒,严重影响患者的生活质量。

TRPV3 是瞬时受体电位香草酸通道蛋白(TRPV)家族成员之一,前期研究表明,TRPV3 蛋白的功能障碍会导致多种皮肤疾病,然而由于现阶段缺乏高亲和力、高选择性的 TRPV3 蛋白小分子抑制剂,因此将其作为潜在治疗靶点的药物开发受到阻碍。

近期,北京大学雷晓光课题组与中国医学科学院杨勇课题组、中科院物理所姜道华课题组合作揭示了靶向 TRPV3 蛋白小分子抑制剂的作用机制,并证实其具有治疗多种皮肤疾病的潜能,为深入理解 TRPV3 突变的致病机制及相关药物开发提供了结构药理学基础和新的思路。目前这项研究成果已经以“Structural basis of TRPV3 inhibition by an antagonist”(拮抗剂抑制 TRPV3 的结构基础)为题发表在 Nature Chemical Biology 上。

(来源:Nature Chemical Biology)

“特应性皮炎是目前患病基数最多的皮肤科疾病之一,全球范围有数亿患者,但是目前几乎没有能够针对特应性皮炎引发系统性瘙痒的有效药物,我们希望通过这项研究能够开发出该领域中 First in Class 的候选药物分子。”北京大学雷晓光教授告诉生辉。

▲图|北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授(来源:受访者)

从北京大学本科毕业后,雷晓光赴美国波士顿大学攻读博士学位,随后他进入哥伦比亚大学从事博士后研究工作。2008 年底,雷晓光回国并成立实验室开展独立科研工作。目前,雷晓光是北京大学化学与分子工程学院教授、北大-清华生命科学联合中心资深研究员以及深圳湾实验室肿瘤研究所资深研究员。

现阶段,他实验室专注于解决人类健康医药研究领域的重大问题,围绕化学生物学、转化医学、创新药物以及合成生物学开展相关研究,上游领域,主要是针对一些重大疾病寻找新的药物靶标并开发创新候选药物;下游领域,主要是利用酶催化合成生物学的技术手段解决小分子药物的高效、绿色、可持续生产等问题。

截至目前,雷晓光在 Cell、Nature、Science、 Nat. Chem.、 Nat. Chem. Biol.、 Nat. Catal.、Cell Host & Microbe、Cell Stem Cell、PNAS、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. 等期刊发表论文 140 余篇,获得创新发明专利授权 20 余项,开发出 4 个“first-in-class”候选药物,其中 1 个已经进入 Ⅰ 期人体临床实验,另外 3 个即将开始 IND 申报。此外,他还曾获得科学探索奖、屠呦呦奖、四面体青年科学奖等 20 余项国内外重要学术奖项。

基于基础机制研究,为开发皮肤病特效药物提供新途径

人体感知疼痛和瘙痒均由神经环路调控,相较于疼痛,很多时候瘙痒更难以忍受。目前用于止痒的药物大都为抗组胺类,但很多由皮肤疾病(如特应性皮炎)引发瘙痒为非组胺依赖,无法通过此类药物缓解。“瘙痒大体上分可分为两大类,一类叫做非致病的急性瘙痒。比如蚊虫叮咬或刺激性物质接触到皮肤都会引起痒,这是短暂、急性的反应,并非病理表型;另一类是慢性、系统性的长期瘙痒,而这是一种严重疾病。”雷晓光说道。

据介绍,临床方面几乎 90% 以上的特应性皮炎患者都存在系统性瘙痒。“皮肤瘙痒则会情不自禁地抓挠,由于患者本身的皮肤组织存在炎症,抓挠会导致皮肤组织受到破坏,产生更多、更严重的炎症反应,造成越抓越痒、越痒越抓的恶性循环,加剧病情恶化。”他说道。

“我们希望能够去探索和理解导致特应性皮炎患者瘙痒的生物学机制,通过相关基础研究的突破来有针对性地开发创新药物。”谈及开展这项研究的初衷,雷晓光表示。

离子通道蛋白

生物膜离子通道,是细胞各种无机离子跨膜被动运输的通路,其为活体细胞进行新陈代谢活动,与周围环境进行物质交换的重要途径。而离子通道蛋白,是指构成离子通道的整合膜蛋白。

“人体皮肤表面会表达很多离子通道蛋白作为受体来感知外界刺激。”他指出,“基于先前的研究,我们发现 TRPV3 蛋白是导致瘙痒的关键调控蛋白。具体而言,当 TRPV3 离子通道蛋白被过度激活后会造成患者皮肤剧烈瘙痒,所以,我们聚焦 TRPV3 蛋白进行深入探索研究,希望针对这一靶点进行药物开发。”

▲图|高通量筛选获得 TRPV3 抑制剂 Trpvicin(来源:Nature Chemical Biology)

在这项研究中,雷晓光和团队对包含 11 万个化合物的分子库进行高通量筛选,最终鉴定出 Trpvicin 是一种具有高亲和力的 TRPV3 抑制剂,与此同时,其对于 TRPV 家族其余蛋白以及人体其他类型蛋白均无明显的抑制作用,这表明 Trpvicin 是一种具有高选择性的 TRPV3 抑制剂。

▲图|在小鼠模型中 Trpvicin 具有良好治疗效果(来源:Nature Chemical Biology)

动物模型试验显示,Trpvicin 能有效地缓解小鼠由于特应性皮炎引发的慢性和急性瘙痒。为了进一步探索 Trpvicin 的作用机制,他们采用低温冷冻电镜解析了人源 TRPV3-Trpvicin 复合物高分辨率电镜结构,并揭示了 Trpvicin 实现亚型选择性的分子机制。

下一步希望针对 TRPV3 蛋白靶标开发创新型候选药物

谈及在开展这项研究过程中所面临的挑战,雷晓光总结了两点:

第一,高通量筛选。“研究 TRPV3 这种离子通道蛋白的功能,常规技术手段需要借助电生理实验。”雷晓光指出。电生理实验采用膜片钳技术来分析增加药物分子后能否改变细胞动作电位,进而能够显示出分子对蛋白的功能具有抑制或激活作用。

“电生理实验是研究离子通道蛋白功能很经典、很成熟的一个方法,但这个方法最大的瓶颈就在于难以实现高通量。”他说道,“而想要实现快速药物发现,常规技术手段是高通量药物筛选,即一次性筛选几十万乃至上百万个化合物,这样才能更为高效、快速地获得一些有潜力的先导药物分子。”

针对高通量筛选问题,“基于对于细胞死亡机制的理解,我们发现当 TRPV3 离子通道蛋白过度激活时会造成皮肤细胞大量死亡。”雷晓光指出,“于是我们绕开传统的电生理实验,通过表型进行筛选,观察哪些小分子可以抑制 TRPV3 蛋白激活介导的细胞死亡,那就说明它可能作用在 TRPV3 蛋白上才出现抑制效果。最终我们基于程序性细胞死亡的表型,通过自动化的加样仪器,对十余万个小分子进行高通量筛选并快速获得有活性的化合物。”他补充说。

▲图|TRPV3 与 Trpvicin 的复合物结构(来源:Nature Chemical Biology)

第二,小分子优化。当筛选得到一个化合物之后,再将其进行改造并优化成一个药物小分子。“然而问题在于并不清楚小分子究竟如何与离子通道蛋白相互作用,此时便无从下手去对小分子进行改造,或者是如同‘盲人摸象’一般靠运气盲目地进行改造,整个过程费时费力。”雷晓光说道。

针对小分子优化问题,他们借助低温冷冻电镜技术的结构药理学的方式。“采用低温冷冻电镜技术可以高效地解析出 TRPV3 蛋白和小分子的复合物结构,因此我们可以直观地观察到小分子究竟是怎么作用在 TRPV3 蛋白上,接下来就可以对小分子进行更精准地优化,最终获得先导化合物。”他解释说。

药物化学领域,“除了针对 TRPV3 蛋白,我们还开展了很多其他研究工作,比如围绕程序性细胞死亡展开了大量化学生物学研究,发现了一些调控程序性细胞死亡的新靶标蛋白。

谈及针对这项新发现未来的研究动向,雷晓光表示,“接下来,我们希望针对 TRPV3 蛋白靶标开发创新型候选药物,推动新药开发方面的工作,与此同时,我们还将在基础研究领域进行更为深入地探索,研究 TRPV3 蛋白地过度激活究竟是如何一步步地介导患者产生瘙痒症状。”

提到技术转化,雷晓光坦言,“我本人最大的兴趣就是开发创新药物。作为科学家想要实现技术转化主要有两种模式,一种模式是把项目直接授权给药企进行药物开发;另一种模式是作为科学创始人创办一家生物技术公司来推动创新药物的研发工作。”他说道。

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